API de emtricitabina

Inhibición competitiva y terminación de la cadena de ADN

Competencia de sustrato: FTC-TP imita fielmente el sustrato natural trifosfato de desoxicitidina (dCTP) y se une de manera competitiva al sitio activo de la transcriptasa inversa (RT) del VIH-1 o la ADN polimerasa del VHB.

Bloqueo de elongación (terminación de cadena): debido a la ausencia de un grupo 3'-hidroxilo (-OH) en el anillo de oxatiolano de FTC, una vez que FTC-TP se incorpora al ADN monocatenario- viral en crecimiento, evita la formación de enlaces fosfodiéster 3'-5' posteriores, lo que lleva a la terminación física inmediata de la cadena de la síntesis de ADN viral.

Media vida intracelular prolongada-y toxicidad mitocondrial mínima

Alto índice de selectividad: en comparación con los NRTI de primera-generación (como AZT y ddI), FTC-TP exhibe una afinidad extremadamente baja por las ADN polimerasas celulares humanas y (especialmente muestra una inhibición insignificante contra Pol, que es responsable de la replicación del ADN mitocondrial). En consecuencia, muestra una toxicidad mitocondrial mínima.

Vida media-intracelular extendida: FTC-TP posee una vida media-intracelular extendida de más de 39 horas en linfocitos humanos, lo que proporciona una sólida base de farmacología molecular para la administración una vez-al día (QD) y una protección duradera en la profilaxis previa a la exposición (PrEP).

Después de ingresar a una célula, la emtricitabina (FTC) es fosforilada por las enzimas del huésped a su forma activa, emtricitabina 5'-trifosfato. Este metabolito compite con el sustrato natural trifosfato de desoxicitidina por la transcriptasa inversa del VIH-1. Una vez incorporado al ADN viral, evita una mayor extensión de la cadena. Por lo tanto, la investigación considera tanto la exposición al compuesto original como la formación de su metabolito intracelular activo.

La emtricitabina también tiene actividad contra el virus de la hepatitis B (VHB), pero no está aprobada como tratamiento independiente-para la hepatitis B crónica. En personas con coinfección por VIH/VHB, la interrupción de un régimen que contiene emtricitabina-puede ir seguida de un empeoramiento agudo de la hepatitis B.

Las sustituciones M184V y M184I en la transcriptasa inversa del VIH-1 son fundamentales para la investigación de la resistencia a la emtricitabina. También son relevantes para la resistencia cruzada-con lamivudina, un análogo de nucleósido estrechamente relacionado. La actividad de un régimen que contiene emtricitabina contra el VIH resistente no se puede inferir únicamente a partir del API; la interpretación requiere el genotipo viral, la susceptibilidad fenotípica cuando esté disponible y la actividad de los demás fármacos del régimen. Estas características hacen que la emtricitabina sea útil para estudiar la presión de selección de antivirales y las estrategias de combinación.

Emtricitabina produce exposición sistémica después de la administración oral, tiene baja unión a proteínas plasmáticas y se elimina principalmente a través de los riñones. La función renal reducida cambia su farmacocinética y debe tenerse en cuenta durante el desarrollo del producto-terminado. Esto es particularmente importante para las combinaciones de dosis fijas-: sus componentes pueden tener requisitos diferentes para su uso en pacientes con insuficiencia renal, por lo que los ajustes aplicables a un producto de emtricitabina como agente único-no se pueden aplicar automáticamente a un producto combinado.

El perfil de seguridad de emtricitabina debe interpretarse en el contexto del producto terminado y del régimen antirretroviral completo. Una exacerbación aguda de la hepatitis B después de la interrupción es una preocupación particular para las personas con coinfección por VIH/VHB. Por el contrario, los riesgos asociados con otro componente de un producto combinado no deben atribuirse automáticamente a la emtricitabina en sí. La investigación de API debe distinguir las propiedades del compuesto individual de las interacciones dentro de una formulación y los resultados observados en el uso clínico.