API de ertugliflozina

Inhibición selectiva ultra-alta de transportadores renales SGLT2

Selectividad objetivo: Ertugliflozina exhibe una selectividad de más de 2000-veces para SGLT2 sobre SGLT1 (expresada principalmente en el intestino delgado y el miocardio), lo que garantiza una inhibición precisa de la reabsorción renal de glucosa y al mismo tiempo elimina los efectos adversos gastrointestinales no deseados.

Mecanismo de acción: se une competitivamente al transportador SGLT2 en el segmento S1 de los túbulos renales proximales, bloqueando entre 30% y 50% de la glucosa filtrada y acompañando la reabsorción de sodio, reduciendo la glucosa plasmática e induciendo diuresis natriurética.

Restauración de la retroalimentación tubuloglomerular y reducción de la presión intraglomerular

El aumento del suministro de sodio a la mácula densa activa la retroalimentación túbuloglomerular, lo que desencadena una constricción arteriolar aferente para aliviar la hiperfiltración intraglomerular, la hiperperfusión y las lesiones por estrés físico.

Cambio de sustrato metabólico y protección mitocondrial

Induce un estado metabólico similar a un rápido-, lo que promueve la lipólisis y la cetogénesis hepática (p. ej., -hidroxibutirato). Los cardiomiocitos y las células renales utilizan cuerpos cetónicos como combustible energético eficiente, aumentando la generación de ATP y reduciendo el consumo de oxígeno.

Una pregunta de investigación importante es cómo la exposición sistémica y la excreción urinaria de glucosa pueden moverse en diferentes direcciones. En el estudio de insuficiencia renal-descrito en la etiqueta del producto de EE. UU., la exposición plasmática de ertugliflozina aumentó a medida que disminuía la función renal, mientras que la excreción de glucosa en orina de 24-horas disminuía con una mayor insuficiencia renal. Por lo tanto, una concentración plasmática más alta del fármaco no necesariamente indica una respuesta de excreción de glucosa más fuerte.

Los estudios clínicos y en animales deben medir la función renal, la glucosa en sangre o la carga de glucosa filtrada, la concentración plasmática del fármaco y la excreción urinaria de glucosa en conjunto. La interpretación de la actividad farmacodinámica únicamente a partir de la concentración plasmática puede ocultar las diferencias causadas por el modelo de la enfermedad.

La ertugliflozina se elimina principalmente mediante O-glucuronidación mediada por UGT1A9 y UGT2B7, formando dos metabolitos glucurónidos. El metabolismo oxidativo mediado por CYP-es una vía más pequeña. Ertugliflozina también es un sustrato de la glicoproteína P- (P-gp) y de la BCRP. Estas propiedades lo hacen útil para estudios de glucuronidación, identificación de metabolitos y transporte de membrana.

Los estudios de interacción deben distinguir la inhibición enzimática, la inducción enzimática y el estado del sustrato transportador. Ser un sustrato de transportador no establece, por sí solo, una interacción clínicamente significativa con todos los inhibidores de ese transportador.

VERTIS CV evaluó ertugliflozina en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida. Su resultado cardiovascular compuesto primario cumplió el criterio de no inferioridad versus placebo; el resultado no debe describirse como prueba de superioridad para reducir los eventos cardiovasculares mayores. Los análisis informaron un menor riesgo de primera hospitalización por insuficiencia cardíaca, mientras que los resultados exploratorios de los riñones proporcionaron motivos para una mayor investigación. El estado y la interpretación estadística de cada criterio de valoración deben indicarse por separado.

La investigación de seguridad debe abordar los riesgos relacionados con la inhibición de SGLT2. El etiquetado actual en EE. UU. advierte sobre cetoacidosis, depleción de volumen, infecciones del tracto urinario, infecciones micóticas genitales, fascitis necrotizante del perineo y amputación de-extremidades inferiores. La hipoglucemia también requiere atención cuando se usa ertugliflozina con insulina o secretagogos de insulina. La cetoacidosis puede ocurrir sin el grado de hiperglucemia que normalmente se espera, por lo que una lectura de glucosa en sangre por sí sola no puede excluirla.

Los estudios API y en animales deben relacionar la dosis administrada con la exposición sistémica medida, la función renal, el estado de los líquidos y los criterios de valoración relacionados con las cetonas-. Una concentración que parezca segura en un modelo celular seleccionado no puede reemplazar la toxicología de dosis repetidas-ni una evaluación del riesgo humano.

Diabetes tipo 2 y glucosa-Trastornos del metabolismo de los lípidos

Ampliamente utilizado para evaluar la restauración de la función de las células -pancreáticas bajo glucotoxicidad, mejoras en la sensibilidad a la insulina y la regulación de la gluconeogénesis hepática.

Protección cardiovascular y remodelación miocárdica

Empleado en modelos de lesión por isquemia/reperfusión miocárdica, hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca para investigar su eficacia para atenuar la fibrosis miocárdica, mejorar la función endotelial e inhibir la proliferación de células del músculo liso vascular.

Nefropatía diabética y fibrosis renal (ERC)

Se aplica para evaluar la reducción de la proporción de albúmina urinaria-a-creatinina (UACR), la supresión de la transición epitelial-mesénquimal tubular renal (EMT) y la regulación negativa de la vía de señalización TGF- 1/Smad.